𝓀 3年1度的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會按期而至。2020年6月5日，PD-1克制劑斯魯利單抗對比排解劑，分別聯合標準化療一線治療廣泛期小細胞肝癌（ES-SCLC）的國際多服务中心III期ASTRUM-005理论研究（NCT04063163）后期數據榮登國際平台，由世界Leading PI、辽宁省腫瘤醫院程穎院士做口頭報告。斯魯利單抗聯合化療帶來了顯著總我的世界生存（OS）獲益，成為世界首個在ES-SCLC一線治療獲得陽性結果的PD-1單抗，引發了世界學術界廣泛熱切關注。
🉐 到来之际这令振奮的歷史性時刻，邀请程穎客座教授結合SCLC治療現狀，解讀ASTRUM-005探析數據，點評斯魯利單抗成功率意義，预计未來生命的进化前途。
程穎 硕士生导师
一級讲解，硕士科学读研導師，硕士後业务站導師
亨受國務院特色津貼，衛生部比较突出貢獻中年轻專家
辽源市省腫瘤醫院黨委書記
辽宁省癌病机构负责人
辽宁省省腫瘤醫院惡性腫瘤臨床钻研一體化診療核心办公室主任
辽源市省肺肿瘤診療公司主管
中國臨床腫瘤學會（CSCO) 副执行主席長
CSCO小細胞非小细胞肺癌專業委員會副主任委員
CSCO臨床分析專家委員會候任领导委員
中國治癌協會非小细胞肺癌專業委員會候任委员委員
CSCO非小細胞肺肿瘤專業委員會副办公室主任委員
CSCO腫瘤大數據專家委員會主任委员委員
中華醫學會腫瘤學分會癌症專委會副办公室主任委員
中國醫師協會腫瘤多學科診療專委會副委员委員
中國醫師協會非小细胞肺癌培訓專業委員會主任医师委員
全國醫師整存整取考核制度腫瘤專業編輯專業委員會副负责人委員
國家衛健委常見腫瘤規範化診療專家組成員
白山市省醫師協會腫瘤醫師分會领导委員
辽源市省醫學會腫瘤專業委員會主任委员委員
擔任《中華腫瘤雜誌》等好几家雜誌編委
1. 未盡之需顯著，生存亟待破局：PD-L1單抗獲益幅度有限，PD-1單抗屢屢「出師未捷」
2. 引領完美方法，清空長生存模式數據筑底度：斯魯利單抗先一步填補PD-1單抗陽性結果空白处，中位OS達15.4個月，2年OS率達43.1%
國際多中心研究，逾百家機構參與
圖1 ASTRUM-005研究探讨設計
入組人群PS評分1分為主：基線特徵中，約82%的患者PS評分為1；約13%的患者合併腦轉移；約26%的患者存在肝轉移。
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創造ES-SCLC一線治療OS新紀錄，2年OS率超化療組5倍：本次中期分析數據截至2021年10月22日，中位隨訪12.3個月。主要終點結果中，斯魯利單抗聯合組與化療組OS曲線早期持續分離，且前者優勢幅度隨時間推移明顯增加（圖2），中位OS較化療組已顯著延長了4.5個月[15.4個月（95%CI：13.3~NE）對10.9個月（95%CI：10.0~14.3）]，突破了既往PD-L1抑制劑的獲益幅度，並創造了ES-SCLC一線治療OS新紀錄，顯著降低死亡風險37%[風險比（HR）=0.63，95%CI：0.49~0.82，P＜0.001]；12個月OS率分別為60.7%和47.8%，24個月OS率超過化療組的5倍（43.1%對7.9%），即斯魯利單抗聯合組將近一半的患者OS已超過2年。且從OS曲線可以看到，斯魯利單抗聯合組自18個月起曲線就基本平穩，反映出免疫治療特有的「拖尾效應」，意味着這部分患者有望獲得更長生存。所有亞組均從斯魯利單抗聯合化療中獲得顯著OS獲益，包括PD-L1陽性和陰性亞組（圖3）。亞裔人群分析也顯示了一致獲益。
图2 三组OS弧度图
图3 OS亚类物质析效果
圖4 兩組PFS曲線圖
ORR超過80%，緩解持續：有效性方面，80.2%（312/389）的患者從斯魯利單抗聯合化療中獲得腫瘤緩解，且其中3例達到完全緩解（CR），顯示出一定的治癒潛力；化療組ORR為70.4%，均為部分緩解（PR），無CR病例。斯魯利單抗聯合組的DoR同樣優勢明顯，6個月和12個月DoR率均大幅優於化療組（45.1%對17.1%，24.0%對8.9%），中位DoR更長（5.6個月對3.2個月），展現了持久的腫瘤緩解能力。
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未顯著增加嚴重AEs：安全性是決定臨床用藥可持續性的關鍵因素。本研究未觀察到新的安全性信號。與安慰劑相比，斯魯利單抗並未顯著增加治療相關不良事件（TRAEs）總體發生率（69.9%對56.1%）、≥3級TRAEs發生率（33.2%對27.6%）、致治療中止TRAEs發生率（4.9%對4.1%）和致死性TRAEs發生率（0.8%對0.5%），取得了生存獲益與安全性的平衡。斯魯利單抗聯合組最常見的免疫相關不良事件（irAEs）為甲狀腺功能減退（11.6%）、甲狀腺功能亢進（9.0%）、皮疹（3.1%），相對安全，可控可管理；其irAEs和輸注相關反應（IRRs）的類型、發生率與其他已上市的PD-1和PD-L1單抗相似。
確證優效價值，實現「零的突破」
圖5 Chandra P. Belani医生點評
圖6 抗体一線治療ES-SCLC關鍵钻研結果匯總
3. 國內外權威認可，改變臨床實踐：斯魯利單抗成為ES-SCLC一線標準治療新選擇
基於ASTRUM-005這一國際多基地探析的优质數據，斯魯利單抗近几日屢獲殊榮、國內外捷報頻傳。2020年4月7日，美國食品类藥品監督服务控制局官方网站（FDA）颁授了斯魯利單抗治療ES-SCLC的「孤兒藥」稱號，獲國際認可。2月26日，國家藥品監督服务控制局官方网站（NMPA）藥品審評基地（CDE）已受案斯魯利單抗一線治療ES-SCLC適應症什么时候发行申請。近日，《中國臨床腫瘤學會（CSCO）小細胞1.肺癌診療指导书（2022版）》發佈，鑑於斯魯利單抗已經什么时候发行並獲批用於經標準治療失敗的、不能够做手术或轉移性MSI-H實體瘤，都具有有一定的可及性，結合ASTRUM-005探析的優異結果，指导书中新增加的斯魯利單抗聯合EC计划方案作為ES-SCLC一線治療推薦（III級推薦、1A類證據），為中國ES-SCLC一線治療展示了很多的選擇。信自己後續隨着斯魯利單抗該項適應症的獲批、進入國家醫保目錄、可及性進那步提高自己，推薦等級也將隨之的提升。
ASTRUM-005探索阶段进行分析數據在首次2022 ASCO中以口頭報告类型展现出，是中國學者在SCLC新藥探索領域发展壮大多年以、不斷創新的又现更重点成就，作為中國學者主導的各国各地多管理中心的探索，也是對國際小細胞癌症新藥探索領域的更重点貢獻，得到了了國際學術界的位置認可，並引發了各国各地同行的乐鱼在线
廣泛關注和討論。抱歉也必须特別感謝拥有探索管理中心的、探索者相应復宏漢霖研發團隊的智慧生活與对你好，感謝拥有受試者非常家长的搭载與加上，本探索的更重点成就為ES-SCLC治療翻開了新的一頁，也將為各国各地SCLC病员帶去新的治療選擇和能期待。
作為PD-1單抗中較為「年輕」的一員，斯魯利單抗經S228P結構改造，具有結構穩定、抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒作用（CDC）效應弱、與PD-L1結合表位面積大、與受體親和力高、抑瘤活性強、免疫原性低等多重優勢。
斯魯利單抗在肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、頭頸部鱗癌等多瘤種中均有廣泛探索佈局，短短幾年內已經成績斐然，基於ASTRUM-010研究的關鍵數據[4]꧃，斯魯利單抗已於2022年3月獲得NMPA批准用於微衛星高度不穩定（MSI-H）晚期實體瘤經治患者，並被新增納入CSCO多個瘤種指南推薦。除ES-SCLC以外，在局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）領域，斯魯利單抗聯合化療同步放療的國際多中心III期臨床研究（NCT05353257）已經啟動。此外，其一線治療肺鱗癌的適應症申請也已獲CDE受理，宮頸癌領域HLX10-011-CC201研究、食管鱗癌領域ASTRUM-007研究均已取得積極結果，在全球戰略研發計劃中，多項全球多中心臨床研究在積極推進中，前景可期。期待斯魯利單抗ES-SCLC適應症早日獲批並納入國家醫保目錄，儘早惠及廣大中國患者！
參考文獻
[1] Govindan R，et al. J Clin Oncol，2006，24 (28): 4539-4544.
[2] Paz-Ares L，et al. Lancet，2019，394 (10212): 1929-1939.
[3] Horn L，et al. N Engl J Med，2018，379 (23): 2220-2229.
[4] Qin SK，et al. JCO，2021，39（15_suppl）：2566-2566.